Sekundärer HPT

Professor Dr. med. J. Pfeilschifter, Essen, 2005

Was ist ein „sekundärer Hyperparathyreoidismus” (sHPT)?

Bei einem Mangel an Vitamin D3, einer Erniedrigung der Calciumkonzentration im Blut oder einer Erhöhung der Phosphatkonzentration im Blut kommt es zu einer Erhöhung des Parathormons. Parathormon reagiert sehr empfindlich auf eine Störung im Vitamin D und Calcium-, bzw. Phosphatstoffwechsel, um durch eine Mehrproduktion der jeweiligen Störung entgegenzuwirken. Man bezeichnet dies als „sekundären Hyperparathyreoidismus (HPT)”. Beim sekundären HPT ist also im Gegensatz zum primären Hyperparathyreoidismus die Parathormonerhöhung nicht die Ursache, sondern die Folge einer Störung von Vitamin D, Calcium und/oder Phosphat. Entsprechend sind auch die meisten Symptome und die Behandlung anders als beim primären Hyperparathyreoidismus.

Welche Formen des sekundären Hyperparathyreoidismus gibt es?

Es gibt drei häufige und einige seltenere Formen des sekundären HPT. Hier soll nur auf die häufigeren Formen des sekundären HPT eingegangen werden. Die zahlenmäßig und klinisch wohl häufigste Form ist der sekundäre HPT als Folge einer ungenügenden Versorgung mit Vitamin D und Calcium durch die Nahrung bzw. im Fall von Vitamin D durch das Sonnenlicht. Dieser Form sehr ähnlich ist der sekundäre HPT als Folge einer Aufnahmestörung von Calcium und Vitamin D bei einigen Darmerkrankungen. Die dritte häufige Form des sekundären HPT, die sich von der Entstehung, den Symptomen und der Behandlung deutlich von den beiden ersten Formen unterscheidet, ist der sekundärer HPT als Folge einer chronischen Nierenschädigung.

Sekundärer HPT bei einem Calcium- und Vitamin D Mangel

Entstehung

Bei einer niedrigen Calciumzufuhr aus dem Darm, sei es infolge einer zu Calciumarmen Nahrung oder einer Aufnahmestörung von Calcium, kommt es zu einem leichten Abfall des Calciums im Blut. Darauf reagiert die Nebenschilddrüse mit einer vermehrten Ausschüttung von Parathormon, die das niedrige Calcium im Serum durch eine vermehrte Freisetzung von Calcium aus dem Knochen und eine Hemmung der Ausscheidung von Calcium über die Niere bei leichten Formen häufig wieder ausgleicht und im Normbereich hält. Vitamin D ist wichtig, damit Calcium aus dem Darm in die Blutbahn aufgenommen wird. Deshalb kommt es auch bei einem Vitamin D-Mangel zu einer vermehrten Freisetzung von Parathormon. Vitamin D in seiner aktiven Form bremst zudem direkt die Freisetzung von Parathormon, so dass es auch durch den Wegfall dieser Bremse bei einem Vitamin D-Mangel zu einem Anstieg des Parathormons kommen kann. Da ein Calcium und Vitamin D-Mangel häufig gemeinsam vorkommen, sind sie oft Bestandteil eines gemeinsamen Krankheitsbilds. Ein Calcium- und Vitamin D Mangel kann prinzipiell in jedem Lebensalter auftreten - man denke an die Rachitis, die eine Sonderform dieses Mangels im Kindesalter ist - , am häufigsten ist dieser Mangel aber bei Menschen ab dem 70.-80. Lebensjahr anzutreffen. Dies liegt wohl zum Teil an einer verminderten Zufuhr von Calcium mit der Nahrung, einer schlechteren Aufnahme von Calcium aus dem Darm und vor allem an der geringeren Sonnenlichtexposition der älteren Menschen. Vitamin D ist nämlich ein Hormon, das nur zu einem kleineren Teil über die Nahrung zugeführt wird und zu einem größeren Teil in der Haut unter Mithilfe des UV-Lichtes der Sonne gebildet wird. Zu einem Anstieg des Parathormons als Zeichen eines Mangels kommt es, wenn die Konzentration von 25-Hydroxy-Vitamin D3, der Vorstufe des aktiven Vitamin D3, im Blut geringer als ca. 20 ng/ml ist. Beträgt die Calciumzufuhr dann weniger als 1000-1200 mg täglich, fällt der Anstieg des Parathormons noch höher aus. Ist dagegen ausreichend Vitamin D3 vorhanden, scheint der Körper zur Aufrechterhaltung des Calciumhaushalts auch mit einer geringeren Calciumzufuhr auszukommen.

Krankheitsbild

Ein Teil der Symptome eines sekundären HPT bei einem Vitamin D Mangel sind nicht der Parathormonerhöhung, sondern dem Mangel an Vitamin D zuzuschreiben. Vitamin D übt eine Stabilisierung der neuromuskulären Funktion aus. Bei einem Mangel kommt es zu einer vermehrten Schwankneigung und zu vermehrten Stürzen und in der Folge zu häufigen Brüchen oder anderen Verletzungen. Bei einem sehr ausgeprägten Vitamin D Mangel kann man diese neuromuskuläre Instabilität bereits an dem „watschelnden” Gangbild erkennen.

Andere Symptome sind der Parathormonerhöhung zuzuschreiben. Der Anstieg des Parathormons führt zu einer Beschleunigung des Knochenumbaus. Die zusätzlichen „Baustellen” im Knochen vermindern die Festigkeit des Knochens und sind damit ein Risikofaktor für Brüche. Bei einem ausgeprägten sekundären HPT auf dem Boden eines Calcium- und/oder Vitamin-D-Mangels ist auch die Verkalkung des Knochens nicht mehr ausreichend gewährleistet. Dann spricht man von einer Osteomalazie (Knochenerweichung). Solche ausgeprägten Formen gehen häufig mit diffusen Knochenschmerzen, Verformungen und Knochenbrüchen einher.

Wie kann ich die Diagnose stellen?

Ein milder Vitamin D3- und Calciummangel ohne klinische Symptome ist im höheren Lebensalter sehr häufig und kommt bei Personen, die sich kaum noch im Freien aufhalten, fast häufiger vor als eine ausreichende Versorgung. Um einen Mangel zu erkennen, genügt meistens schon die Angabe, wie häufig man im Freien ist und wie viel Calcium man täglich mit der Nahrung zu sich nimmt. Eine Messung von Calcium, Vitamin D3 oder Parathormon ist in diesen Fällen nicht routinemäßig nötig, zumal die Messungen sehr von der Jahreszeit abhängig sind. Bei klinischen Symptomen wie Brüchen oder Knochenschmerzen und bei dem Verdacht auf ausgeprägtere Formen eines Calcium- und/oder Vitamin D-Mangels sollten aber immer Messungen von Calcium, Phosphat, der alkalischen Phosphatase im Blut und in Abhängigkeit davon ggf. auch von Parathormon erfolgen. Eine Messung von Phosphat und Calcium im Urin ist bei Anhaltspunkten für einen Mangel eine gute Ergänzung der Diagnostik. Eine Messung von Vitamin D3 im Blut kann dann ebenfalls hilfreich sein. Mit diesen Messwerten lässt sich die Diagnose eines sekundären HPT und einer Osteomalazie in den meisten Fällen stellen. In einzelnen Fällen, bei denen Unklarheiten bestehen, kann zusätzlich eine Knochenentnahme am Beckenkamm nötig sein.

Wie beuge ich einem sekundären HPT durch einen Vitamin D- und Calciummangel vor?

Die einfachste Art, einen Vitamin D Mangel zu vermeiden, ist ein ausreichender Aufenthalt im Freien. Als Faustregel sollte man sich mindestens 30 Minuten täglich im Freien aufhalten, um einen deutlichen Vitamin D Mangel zu vermeiden. Auch die UV-B-Strahlung der meisten Sonnenbänke trägt zur Vitamin D Bildung bei. Man sollte sich aber vorher erkundigen, ob die richtige Wellenlänge der UV-B-Strahlung enthalten ist. Mit der Nahrung wird Vitamin D3 in nennenswerten Mengen nur durch fetten Seefisch aufgenommen. Um den Bedarf vollständig durch die Nahrung zu decken, müsste man aber z.B. täglich einen Hering essen. Wer die eben genannten Möglichkeiten der Vitamin D Bildung bzw. Aufnahme nicht genügend umsetzen kann, sollte Vitamin D als Nahrungsergänzung in einer Dosis von 500-1000 Einheiten täglich zu sich nehmen. Diese Dosen werden in mit und ohne Calcium heute von vielen Herstellern angeboten und sind in Apotheken und vielen Lebensmittelgeschäften erhältlich. Da Vitamin D3 gespeichert wird, kann man statt einer täglichen Tablette auch einmal wöchentlich oder einmal monatlich eine entsprechend hoch dosierte Tablette zu sich nehmen. Die Dosis hierfür sollte aber der Arzt genau festlegen und Irrtümer bei der Einnahme müssen streng ausgeschlossen sein.

Calcium ist vor allem in Milchprodukten enthalten. Ein Liter Milch oder 100 g Hartkäse enthalten etwa ein Gramm Calcium. Auch einige grüne Gemüsesorten wie Broccoli enthalten viel Calcium. Auf den Etiketten der Mineralwasserflaschen ist in der Regel der Calciumgehalt aufgedruckt. Auch hier gibt es viele Sorten mit mehr als 300 mg Calcium pro Liter, so dass dies eine wichtige Calciumquelle sein kann. Wer weniger als 1000 mg Calcium mit der Nahrung zu sich nimmt, sollte auch hier eine Calciumtablette als Nahrungsergänzung zu sich nehmen. Diese gibt es als Brause- und Kautabletten mit und ohne zusätzliches Vitamin D3.

Wer in der jüngeren Vergangenheit einen Nierenstein hatte, sollte sicherheitshalber seinen Arzt fragen, ob vor einer Einnahme von Calcium- und oder Vitamin D-Tabletten in diesem Fall zusätzliche Untersuchungen notwendig sind.

Bei einem ausgeprägten sekundären HPT, der bereits zu einer Osteomalazie geführt hat, genügen diese allgemeinen Empfehlungen, zumindest zu Beginn der Therapie, oft nicht. Hier sind zur Ausheilung der Unterverkalkung des Knochens und der Knochenschmerzen meistens höhere Vitamin D Dosen zu Beginn der Behandlung notwendig und es müssen immer auch regelmäßige Kontrollen der Blutwerte durchgeführt werden.

Sekundärer HPT bei Darmkrankheiten

Entstehung

Bei einigen Darmerkrankungen kann die Aufnahme von Calcium und Vitamin D mit der Nahrung so stark vermindert sein, dass sich hier ebenfalls ein sekundärer HPT entwickelt. Betroffen können vor allem Patienten sein, bei denen der Magen oder Teile des Darms entfernt worden sind und Patienten, bei denen die Darmschleimhaut durch eine Sprue (Zöliakie) verändert ist. Gerade die Sprue manifestiert sich in den letzten Jahren immer häufiger „atypisch” über eine Osteomalazie und den sekundären HPT, ohne dass andere Darmsymptome wie Durchfälle vorhanden sind, so dass man bei jedem unklaren sekundären HPT an eine Sprue denken sollte. Die Entstehung der Parathormonerhöhung ist die gleiche wie die infolge einer mangelhaften Zufuhr von Calcium und Vitamin D3. Trotz der geringen Zufuhr von Vitamin D mit der Nahrung im Vergleich zur Bildung in der Haut leistet der Teil des Vitamin D3, der mit der Nahrung zugeführt wird, offensichtlich durchaus einen wichtigen Beitrag zur Aufrechterhaltung der Vitamin-D-Konzentration im Blut. Eine Hemmung der Aufnahme aus dem Darm kann somit ebenfalls zu einem Vitamin D Mangel führen.

Krankheitsbild

Das Krankheitsbild gleicht dem sHPT bei Calcium- u. Vitamin D Mangel. Neben milderen Formen eines sekundären HPT finden sich aber häufig ausgeprägte Formen eines schweren sekundären HPT mit einer Osteomalazie und z.T. auch deutliche Erniedrigungen des SerumCalciums. Die Serumphosphatkonzentration ist in der Regel niedrig. Bei ausgeprägten Formen liegen diffuse Knochen- und Muskelschmerzen vor, es besteht eine Muskelschwäche und das Gangbild ist wie oben beschrieben, im Sinne eines „Watschelgangs” verändert. Die Knochenschmerzen sind vor allem in der Lendenwirbelsäule, im Becken und in den Beinen lokalisiert. Durch die verminderte Knochenfestigkeit kann es leichter zu Brüchen kommen. Betroffen sind hier vor allem die Wirbelkörper, die Rippen und die langen Röhrenknochen.

Diagnose

Bei jedem Patient mit einer Darmerkrankung, bei der eine Aufnahmestörung von Calcium und Vitamin D3 zu erwarten ist, sollte man eine Bestimmung von Calcium und Phosphat im Serum, der alkalischen Phosphatase und von Parathormon durchführen. Hilfreich ist auch eine Untersuchung von Calcium im Urin, der über 24 Stunden gesammelt wird. Hier finden sich deutlich erniedrigte Calciumwerte. Radiologisch kommt es bei einer Osteomalazie oft zu charakteristischen „Looserschen Umbauzonen”. Eine Bestimmung von Vitamin D3 sollte man bei Patienten mit klinischen Symptomen auch vornehmen.

Bei unklaren Formen eines sekundären HPT, die sich nicht zwanglos über einen Vitamin D-Mangel oder eine vermindere Calciumzufuhr erklären lassen, sollte man auch ohne Darmsymptome immer an die Möglichkeit einer verminderten Aufnahme von Calcium aus dem Darm denken und eine entsprechende Diagnostik durchführen. Zur Diagnostik einer „atypisch” ohne chronische Durchfälle und anderen Darmsymptomen verlaufende Sprue stehen heute z.B. Antikörperbestimmungen im Blut zur Verfügung, die sehr empfindlich und präzise sind. Sind die Antikörper erhöht, wird man in der Regel zur Diagnosesicherung eine Probeentnahme der Dünndarmschleimhaut durchführen.

Wie behandele ich den sekundären HPT bei Darmkrankheiten?

Häufig ist eine spezielle Behandlung des sekundären HPT nur vorübergehend notwendig, wenn die Darmerkrankung ausreichend therapiert werden kann. Die Behandlung der Darmerkrankung selbst steht damit stets im Vordergrund. Die Sprue wird zum Beispiel durch eine Überempfindlichkeit des Körpers gegen bestimmte Getreidebestandteile (Gluten) ausgelöst und kann durch das Vermeiden von Glutenhaltigen Nahrungsmitteln vollständig geheilt werden. Damit kommt es auch wieder zu einer Rückbildung des sekundären HPT und der Osteomalazie. Häufig muss man aber am Anfang der Behandlung den sekundären HPT symptomatisch behandeln, bis die Darmkrankheit selbst ausgeheilt ist. Bei Patienten, bei denen, z.B. nach Entfernung großer Darmabschnitte keine „Heilung” der Darmerkrankung möglich ist, wird man den Calcium und Vitamin D-Mangel symptomatisch durch ein erhöhtes Angebot behandeln. In milden Fällen reichen 1000 mg Calcium und 1000 Einheiten Vitamin D3 täglich aus, um den sekundären Hyperparathyreoidismus zu beseitigen. Die Gabe von mehr als 2 Gramm Calcium täglich führt in der Regel nicht zu einer noch höheren Calciumaufnahme. Dagegen lässt sich durch eine Steigerung der Vitamin D Dosis meistens auch in ausgeprägten Fällen eine Steigerung der Calciumaufnahme aus dem Darm und eine Ausheilung des sekundären HPT bewirken. Aktive Vitamin D Präparate, bei denen das Vitamin D bereits durch ein oder zwei Umwandlungsschritte aktiviert wurde, sind bei schweren Fällen oft einfacher zu steuern, müssen aber regelmäßig vom Arzt kontrolliert werden. Die Anfangsdosierung des Vitamin D3, die in den ersten Monaten nötig ist, um eine Osteomalazie auszuheilen, ist dabei meistens deutlich höher als die Dosis, die nötig ist, um eine erneute Entkalkung des Knochens langfristig zu vermeiden.

In jedem Fall sind regelmäßige Kontrollen der Blutwerte, am besten auch der Urinwerte erforderlich, um den Behandlungserfolg und eventuelle Über- oder Unterdosierungen rechtzeitig korrigieren zu können. Ohne diese Kontrollen kann es bei unerkannten Überdosierungen höherer Vitamin D Dosierungen zu schwerwiegenden Schädigungen kommen.

Sekundärer HPT bei einer Störung der Nierenfunktion

Entstehung

Die Niere reguliert nicht nur die Ausscheidung von Calcium und Phosphat, sondern ist auch neben der Leber für die Aktivierung von Vitamin D3 in aktives Vitamin D3 verantwortlich. Bei einer fortgeschrittenen Störung der Nierenfunktion kann Phosphat nicht mehr genügend ausgeschieden werden. Dies scheint zumindest einer der Gründe für eine verminderte Bildung von aktivem Vitamin D3 und der vermehrten Bildung von Parathormon zu sein. Es gibt vermutlich aber noch zusätzliche Ursachen, die zu der Parathormonerhöhung beitragen, wie ein vermindertes Ansprechen der Zellen der Nebenschilddrüse auf Vitamin D und Calcium, eine verminderte Konzentration von Calcium in Blut oder direkte Wirkungen des erhöhten Phosphats auf die Bildung von Parathormon. Tatsache ist jedenfalls, dass die meisten Patienten mit einer fortgeschrittenen Nierenfunktionsstörung einen sekundären HPT und eine damit einhergehende Vergrößerung der Nebenschilddrüsen entwickeln. Dieser hilft zunächst, den Phosphatüberschuss zu begrenzen und ist somit zunächst eine sinnvolle Gegenregulation des Körpers. Bei einer hochgradigen Nierenfunktionsschädigung gelingt dies aber nicht mehr und die hohe PTH-Konzentration kann dann sogar zur weiteren Erhöhung des Phosphats beitragen.

Krankheitsbild

Durch die Erhöhung des Parathormons bei fortgeschrittenen Nierenerkrankungen kommt es zu einer speziellen Form eines hohen Knochenumbaus, die „Osteitis fibrosa” genannt wird und die zu einer vermehrten Bruchgefährdung sowie Knochenschmerzen führt. Ab einem gewissen Punkt der Nierenschädigung trägt PTH durch die vermehrte Freisetzung von Phosphat aus dem Knochen dazu bei, dass es zu Calcium-Phosphat-Auskristallisierungen in den Blutgefäßen, den Gelenken, im Auge, in den Weichteilen und in verschiedenen inneren Organen kommt, die diese Organe schädigen können und die Sterblichkeit der Patienten vermutlich erheblich erhöhen. So sind die Gefäßverkalkungen sehr wahrscheinlich ein wichtiger Grund dafür, dass es häufiger zu Herzinfarkten kommt als bei Nierengesunden.

Diagnose

Messungen von Calcium, Phosphat und PTH sollten regelmäßig bei allen Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung erfolgen. Für die genaue Beurteilung der Werte wird man oft einen Spezialisten (Endokrinologen oder Nephrologen) in Anspruch nehmen müssen, der sich mit Knochenstoffwechselstörungen bei Nierenerkrankungen gut auskennt. Wichtig ist, zu wissen, dass die Messung der Parathormon im Blut durch die Nierenfunktionsstörung beeinflusst wird und die Höhe der Messwerte, je nach Messprinzip, sich deutlich von den Messwerten bei Nierengesunden unterscheiden kann. Die Höhe des gemessenen Parathormons im Blut spiegelt nicht unbedingt die Menge des biologisch wirksamen PTHs und das Ausmaß des Knochenumbaus wieder. Sehr hohe und nur leicht erhöhte PTH-Werte lassen aber in der Regel auf einen hohen oder niedrigen Knochenumbau zurückschliessen. PTH-Werte ohne Behandlung von weniger als 100 pg/ml und niedrige Werte der alkalischen Phosphatase im Blut sprechen für eine so genannte „adyname” Form einer Knochenstoffwechselstörung, die im Gegensatz zur Osteitis fibrosa das anderen Extrem einer Störung der Knochenfestigkeit bei Nierenerkrankungen darstellt und vermutlich ebenfalls mit einer erhöhten Bruchgefährdung einhergeht. Um sicher feststellen zu können, wie die Beschaffenheit des Knochens ist und um die Behandlung entsprechend anpassen zu können, benötigt man in klinisch schwierigen Fällen deshalb manchmal eine Knochenentnahme am Beckenkamm.

Behandlung

Eine Beschränkung der Nahrungszufuhr von Phosphat auf 800-1000 mg täglich ist bei erhöhten PTH- oder Phosphatwerten im Blut ein wichtiger Baustein zur Vermeidung der hohen Phosphatwerte. Die Nahrungsbegrenzung ist aber oft schwierig umzusetzen und bei schweren Nierenfunktionsstörungen alleine auch meist nicht mehr ausreichend. Deshalb werden verschiedene Substanzen zur Einnahme mit den Mahlzeiten eingesetzt, die helfen, das Nahrungsphosphat im Darm zu binden und die Aufnahme in das Blut zu vermindern. Angestrebt werden Serumphosphatwerte kleiner als 4,6 mg/dl. Bei Dialysepatienten sind auch etwas höhere Werte akzeptabel. Früher wurde hierzu häufig Aluminium benutzt, das aber selbst schwerwiegende Knochenstoffwechselstörungen und andere Schädigungen verursachen kann. In den letzten Jahren wurde deshalb überwiegend Calciumkarbonat und Calciumazetat als Phosphatbinder eingesetzt. Als zusätzliche Option steht seit kurzem auch ein Polymer mit dem Namen „Sevelamer” zur Verfügung, das ebenfalls in der Lage ist, Phosphat zu binden, jedoch wesentlich teurer als die Calciumsalze ist.

Bei fortgeschrittenen Nierenerkrankungen, vor allem bei Dialysepatienten, reicht die Kontrolle der Phosphatzufuhr mit der Nahrung nicht aus, um den sekundären HPT zu beherrschen. Es werden zusätzlich als Tablette oder intravenös aktive Vitamin D-Präparate eingesetzt, um den Mangel an aktivem Vitamin D auszugleichen. Auch hier gibt es seit kurzer Zeit neue Formen der so genannten Vitamin-D-Analoga, die möglicherweise manche Nachteile der Vitamin D Gabe vermeiden. Eine ebenfalls neue alternative Möglichkeit der Verminderung der PTH-Werte ist die Gabe von so genannten Calcimimetika, die die Empfindlichkeit der Erkennung von Calcium an der Zelloberfläche beeinflussen und auf diese Weise die Bildung von PTH hemmen. Vor allem bei hohen Blut-Calciumwerten bieten diese Calcimimetika wahrscheinlich eine bessere Möglichkeit der PTH-Kontrolle als die Vitamin-D-Präparate.

Häufig ist gerade bei Älteren die Vitamin-D-Bildung durch die geringe Sonnenlichtexposition gering, so dass in diesen Fällen auch eine Gabe von „normalem” Vitamin D3 (d.h. nicht dem sonst bei Nierenerkrankungen bevorzugten aktivem Vitamin D3) wie bei den oben genannten Formen des sekundären HPT in Dosen von 400 - 800 Einheiten täglich sinnvoll ist. Bei Nierenerkrankten sollte man aber vorher eine Messung von Vitamin D im Blut vornehmen.

Die Messwerte des PTH im Serum stimmen oft nicht mit der biologischen Wirkung von PTH im Blut überein, da durch die Nierenschädigung auch vermehrt Abbauprodukte des PTH mit gemessen werden. Außerdem scheint die Nierenschädigung dazu zu führen, dass die Zellen weniger gut auf PTH ansprechen. Wegen der Gefahr der Entwicklung einer adynamen Knochenerkrankung ist es deshalb üblich, den PTH-Wert nicht gänzlich in den Normbereich zu senken, sondern auf 2-3-fach erhöhte Blutwerte einzustellen.

Die Calciumzufuhr ist bei Nierenerkrankten oft niedrig, sollte aber auch hier zwei Gramm täglich nicht überschreiten, um eine Erhöhung des BlutCalciums und die Bildung von Calcium-Phosphat-Ausfällungen zu vermeiden.

Die Behandlung des Calcium-Phosphatstoffwechsels bei fortgeschrittenen Nierenerkrankungen ist sehr individuell und birgt viele Gefahren der Über- und Unterdosierung. Deshalb sind regelmäßige und sorgfältige Kontrollen der Calcium-, Phosphat- und PTH-Werte notwendig. Bei Änderungen der Therapie sollten die Kontrollen monatlich erfolgen, bei einer stabilen Einstellung sind dreimonatliche Abstände ausreichend.