Susanne Werkmeister, Erlangen, 2005

Für die freundliche Durchsicht und Korrektur dieses Textes danken wir Herrn Professor Dr. med. J. Pfeilschifter, Essen und Herrn Professor Dr. Dr. med. F. Spelsberg, München.

Symptome und Ursachen des primären Hyperparathyreoidismus

Beim primären Hyperparathyreoidismus (pHPT) produzieren die Nebenschilddrüsen aufgrund einer in der Regel gutartigen Tumorbildung zu viel Parathormon (Laborwertbezeichnung PTH). Häufig führt dies zu einer erhöhten Calciumkonzentration im Blut (Hypercalcämie).

Folgende Symptome können u.a. auftreten:

In sehr seltenen Fällen können psychoseähnliche Zustände als alleiniges Symptom auftreten [7]. In der Regel bilden sich die genannten Beschwerden nach der Behandlung des primären Hyperparathyreoidismus wieder zurück. Manche bleiben jedoch oft noch längere Zeit nach der Therapie bestehen. Dies ist vermutlich von der Dauer und Schwere der Erkrankung abhängig [11].

Die Symptome sind sehr unspezifisch. Daher wird die Diagnose einer Nebenschilddrüsenüberfunktion häufig zufällig im Rahmen einer routinemäßigen Kontrolle der Blutwerte festgestellt.

Aber auch heute noch kann die Erkrankung manchmal lange Jahre unentdeckt bleiben. Viele Patienten geben keine oder keine „klassischen” Beschwerden an. Man spricht dann von einem asymptomatischen primären Hyperparathyreoidismus. Diese eher unspezifischen Beschwerden können bei einem Teil der Patienten jedoch mit dem pHPT in Zusammenhang gebracht werden [4, 9, 16].

Noch vor 20 bis 30 Jahren wurde die Erkrankung häufig nur bei schweren Verlaufsformen festgestellt, da die Calciumbestimmung im Blut wesentlich aufwendiger war als heute. Akute lebensbedrohliche Entgleisungen des Calciumstoffwechsels führten bei einem Teil der Betroffenen zu Bewusstlosigkeit, Herz- oder Nierenversagen.

Ursache für die Überproduktion von Parathormon und die Calciumerhöhung im Blut ist meist ein gutartiger Tumor (Adenom) einer, manchmal auch zweier oder mehrerer Nebenschilddrüsen. Eine Vergrößerung (Hyperplasie), die sich in allen Nebenschilddrüsen befinden kann, stellt eine weitere Variante der primären Nebenschilddrüsenüberfunktion dar. Dieser Krankheitsprozeß entwickelt sich oft langsam und unbemerkt über viele Jahre. Selten ist eine bösartige Tumorbildung (Karzinom der Nebenschilddrüse) die Ursache eines primären HPT.

Eine über mehrere Jahre andauernde höhergradige Hypercalcämie schädigt den Organismus und kann zu den genannten Beschwerden führen. Ein stark ausgeprägter primärer Hyperparathyreoidismus kann unter ungünstigen Begleitumständen zu einer Hypercalcämiekrise führen, die ein rasches medizinisches Handeln erforderlich macht.

Der pHPT tritt meist mit einem Erkrankungsgipfel zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr auf, er kann sich jedoch in jedem Lebensalter entwickeln. Frauen sind häufiger betroffen. Bei den meisten Menschen tritt diese Erkrankung sporadisch auf, d.h. ohne, dass eine familiäre oder genetische Veranlagung bzw. ein spezielles Syndrom, wie sie nachfolgend kurz beschrieben werden, damit in Zusammenhang steht.

Sonderformen des pHPT

Familiärer Hyperparathyreoidismus fHPT

Diese seltene erbliche Form der Nebenschilddrüsenüberfunktion ist durch einen Gendefekt bedingt, der weiter vererbt wird. Sie tritt daher familiär gehäuft auf. Dabei entwickelt sich ein Hyperparathyreoidismus oft schon bei Jugendlichen oder im jungen Erwachsenenalter. In der Regel sind alle Nebenschilddrüsen betroffen (Mehrdrüsenerkrankung) [15].

pHPT bei MEN-Syndromen

Multiple endokrine Neoplasien (MEN) stellen seltene erbliche Tumorsyndrome dar, bei denen es gleichzeitig oder hintereinander zu Tumoren in mehreren hormonbildenden Drüsen kommen kann. Dieser Prozess kann sich über sehr viele Jahre entwickeln und lange unbemerkt bleiben.

MEN 1: Adenome/Hyperplasie der Nebenschilddrüse, neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse/des Verdauungstraktes, Adenome im Vorderlappen der Hirnanhangsdrüse.

MEN 2a: Medulläres Schilddrüsenkarzinom, Tumoren der Nebennierenrinde (Phäochromozytom), Adenome/Hyperplasie der Nebenschilddrüse.

MEN 2b: Bei dieser Erkrankungsform, auf die hier nicht näher eingegangen wird, entwickelt sich kein Hyperparathyreoidismus.

Eine Beteiligung weiterer Organe kann bei allen MEN-Syndromen hinzukommen.

Beim MEN 1-Syndrom stellt der primäre Hyperparathyreoidismus, der in der Regel bereits zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr auftritt, oft das erste Krankheitszeichen dar. Beim MEN 2a-Syndrom entwickelt sich dieser nur bei einem Teil der Erkrankten häufig zu einem späteren Zeitpunkt [15].

Im Vergleich zum sporadischen pHPT ist die Hypercalcämie bei der erblichen Form der Erkrankung (familiäre Form) und der Nebenschilddrüsenüberfunktion im Zusammenhang mit MEN-Syndromen meistens etwas milder ausgeprägt [9]. Bei beiden Sonderformen sind in der Regel alle Nebenschilddrüsen betroffen (Mehrdrüsenerkrankung). Verglichen mit einem sporadischen pHPT treten diese Sonderformen jedoch sehr selten auf.

Nebenschilddrüsenkarzinom

Eine sehr seltene Ursache für einen pHPT kann eine Krebserkrankung der Nebenschilddrüse darstellen. Bei etwa 1% aller Fälle eines primären Hyperparathyreoidismus liegt ein bösartiger Tumor der Nebenschilddrüse vor. Es besteht oft ein sehr stark erhöhter Calciumspiegel und eine extrem hohe Parathormonkonzentration im Blut [17].

Diagnose

Die Diagnose eines primären Hyperparathyreoidismus wird in der Regel anhand eindeutiger Laborwerte gestellt. Beide Werte (Parathormon und Calcium) gemeinsam betrachtet ermöglichen einen Rückschluß auf die Nebenschilddrüsenfunktion und eine ggf. vorliegende Überfunktion. Besteht der Verdacht eines pHPT, ist eine mehrmalige Bestimmung der Laborwerte zur Sicherung einer zweifelsfreien Diagnose unbedingt notwendig.

Typische Laborwertkonstellation:

Seltenere Laborwertkonstellationen können sein:

oder

oder

Parathormon und Calcium können auch immer wieder wechseln zwischen normal, oberer Normbereich und erhöht [1].

Erkankungen, die mit einem primären Hyperparathyreoidismus verwechselt werden können

Wenn sowohl Parathormon als auch Calcium erhöht ist, ist die Diagnose eines pHPT fast gesichert. Es gibt aber eine seltene wichtige Ausnahme, an die man denken sollte. Bei dieser Ausnahme handelt es sich um die so genannte familiäre hypocalciurische Hypercalcämie, kurz FHH genannt. Als familiär wird sie deshalb bezeichnet, weil die Krankheit in der Regel von einem Elternteil geerbt wird und sich dort und bei einem Teil der Kinder ähnlich veränderte Laborwerte zeigen. Wie beim pHPT sind auch bei der FHH das Serumcalcium hochnormal oder leicht erhöht und die Parathormonwerte ebenfalls hochnormal oder leicht erhöht. Die FHH zeigt sich also wie ein milder pHPT und macht auch nur sehr selten Symptome. Es liegt jedoch kein Nebenschilddrüsentumor vor, sondern ein erblicher Fehler in dem Zellbestandteil, der die Calciummenge im Blut erkennt. Die Calciummenge wird daduch fälschlicherweise als zu niedrig eingeschätzt und die Nebenschilddrüse produziert vermehrt Parathormon, um den vermeintlichen Calciummangel auszugleichen. Dies kann in der Folge zu einer Erhöhung des Blutcalciums wie beim pHPT führen. Der gleiche genetische Fehler findet sich in allen Zellen des Körpers, z.B. auch in der Niere. Das erlaubt es oft neben einer aufwendigen und schwierigen Untersuchung, ob dieser Gendefekt in einer Familie vorliegt, den milden pHPT von der FHH zu unterscheiden. Die Calciumausscheidung ist bezogen auf die Nierenfunktion bei der FHH geringer als beim pHPT. Bei einem milden pHPT sollte also durch einen Experten die Calciumausscheidung aus dem Urin bestimmt werden, um festzustellen, ob eine FHH vorliegen könnte. Diese Unterscheidung hat Konsequenzen, denn die FHH kann nicht durch eine Operation an der Nebenschilddrüse geheilt werden. Zudem ist sie, nach allem, was wir derzeit wissen, unbedenklich und führt nur sehr selten zu Symptomen. In der Regel genügt es, betroffene Patienten über die Diagnose einer FHH zu informieren und sie über deren Harmlosigkeit aufzukären.

Therapie des primären Hyperparathyreoidismus

Die wirkungsvollste Behandlung stellt die Operation dar. Dabei wird die erkrankte Drüse entfernt. Die geringe Größe der Drüsen, ihre sehr unterschiedlichen Lagemöglichkeiten und ihr Aussehen (manchmal sind sie von umliegendem Gewebe nicht zu unterscheiden) stellen besondere Anforderungen an die Nebenschilddrüsenchirurgie. Wegen der geringen Größe und ihrer oft versteckten Lage sind vergrößerte Nebenschilddrüsen mit Hilfe von besonderen Untersuchungsverfahren wie z.B. dem Ultraschall oder einer speziellen Nebenschilddrüsenszintigrafie nicht immer sichtbar. Der Nachweis einer vergrößerten Nebenschilddrüse ist für die Diagnose eines pHPT deshalb auch nicht unbedingt erforderlich, entscheidend sind in erster Linie eindeutig veränderte Laborwerte. Ist jeoch eine operative Entfernung eines Epithelkörperchens (Nebenschilddrüse) geplant, wird man versuchen, die Lage der erkrankten Drüse bzw. Drüsen unter Einsatz der oben genannten bildgebenden Verfahren zu ermitteln. Ergänzt werden können diese diagnostischen Maßnahmen in Einzelfällen durch weitere Untersuchungsmethoden wie CT- und MRT-Aufnahmen. Diese Vorgehensweise kann insbesondere dann hilfreich sein, wenn bereits ein operativer Eingriff am Hals vorgenommen wurde (z.B. vorausgegangene Schilddrüsenoperation oder Nebenschilddrüsenentfernung) oder ein minimal invasiver Eingriff an der Nebenschilddrüse geplant ist. Dadurch kann die Operation evtl. gezielter erfolgen.

Wenn ihre Lage vor dem Eingriff nicht eindeutig festgestellt werden kann, muss die Suche während der Operation erfolgen. In den allermeisten Fällen gelingt es, die erkrankte Drüse beim Ersteingriff zu finden. Liegt eine Mehrdrüsenerkrankung vor, muss der operative Eingriff ausgedehnter erfolgen (darauf wird nachfolgend kurz eingegangen).

Inwiefern, insbesondere bei milden Formen eines pHPT, eine Operation durchgeführt werden sollte, wird von Experten unterschiedlich bewertet [11, 16, 24]. Bei Calciumwerten über 2,85 mmol/l (Normbereich etwa 2,2-2,6 mmol/l) wird eine Operation empfohlen. Bei leicht erhöhten Calciumwerten ohne Symptome kann eine abwartende Haltung mit regelmäßigen Kontrollen des Calciumserumspiegels eingenommen werden [4, 10].

In den meisten Fällen handelt es sich um eine Eindrüsenerkrankung, so dass die Überfunktion mit der Entfernung der betroffenen Drüse behoben ist. In etwa 1-3% sind zwei Adenome (Doppeladenom) gleichzeitig vorhanden.

Sehr selten entwickelt sich nach Monaten oder Jahren trotz erfolgreicher Operation eine erneute Nebenschilddrüsenüberfunktion (Rezidiv), so daß eine zweite Operation notwendig werden kann. Wegen einer höheren Komplikationsrate (z.B. Verwachsungen im voroperierten Gebiet, Beschädigung des Stimmbandnerven) ist die Entscheidung zur Operation beim Zweiteingriff strenger zu stellen als beim Ersteingriff.

Eine wiederholte Operation sollte bei hohen Calciumwerten und/oder starken Beschwerden in Erwägung gezogen werden [9, 11]. Bei der familiären Form der Erkrankung sowie der Nebenschilddrüsenüberfunktion im Rahmen von MEN-Syndromen ist ein erweitertes operatives Vorgehen erforderlich, da es sich in der Regel immer um eine Mehrdrüsenerkrankung handelt. Dies gilt auch für die sporadische Form der Vergrößerung aller Nebenschilddrüsen (Hyperplasie). Dabei wird entweder eine fast komplette Entfernung aller Nebenschilddrüsen mit einem ausreichenden Rest (subtotale Resektion) oder eine totale Entfernung mit Verpflanzung von Nebenschilddrüsengewebe in den Unterarm vorgenommen, das dort wieder anwächst und seine endokrine Funktion ausübt. Diese Methode hat den Vorteil, dass bei erneuter Überfunktion Nebenschilddrüsengewebe aus dem Unterarm komplikationsloser entfernt werden kann. Für evtl. notwendige spätere Eingriffe (falls z.B. zu wenig verpflanztes Gewebe anwächst) wird ein Teil des entnommenen Nebenschilddrüsengewebes in einer Gewebebank konserviert. Ergänzend wird ggf. eine Entfernung der Thymusdrüse (transzervikale Thymektomie) vorgenommen (überzählige sowie verlagerte Drüsen befinden sich häufig im Thymus).

Aufgrund der Gendefekte, die einem fHPT sowie pHPT bei MEN-Syndromen zugrunde liegen, besteht bei diesen Krankheitsbildern eine hohe Rückfallrate. Dies kann dazu führen, dass nach Jahren ein erneuter operativer Eingriff wegen Überfunktion des verbliebenen bzw. verpflanzten Nebenschilddrüsengewebes notwendig wird [1, 10].

Liegt ein Nebenschilddrüsenkarzinom vor, erfolgt eine radikale Tumorentfernung mit Entnahme der seitengleichen Schilddrüsenhälfte. Eine großzügige Lymphknotenentfernung kann, abhängig von der Ausdehnung des Tumors, notwendig sein [1].

Intraoperatives „Sicherungssystem” (zur Unterscheidung von Ein- und Mehrdrüsenerkrankung und der Gewährleistung des Operationserfolges):

Immer wieder kommt es vor, dass eine Mehrdrüsenerkrankung übersehen und nur eine erkrankte Drüse entfernt wird. Daher sollten Operationen an der Nebenschilddrüse nur von Chirurgen durchgeführt werden mit ausreichend großer Erfahrung in der Nebenschilddrüsenchirurgie, insbesondere wenn es sich um eine Mehrdrüsenerkrankung handelt, die einen umfangreicheren operativen Eingriff erforderlich macht [9, 25]. Schonendere Techniken, wie sie minimal invasive Eingriffe („Schlüssellochchirurgie”) darstellen, gewinnen innerhalb der Nebenschilddrüsenchirurgie immer mehr an Bedeutung [2, 8, 12]. Beim Vorliegen einer gleichzeitig bestehenden operationsbedürftigen Schilddrüsenerkrankung wird dieser Eingriff parallel vorgenommen.

Nach der Operation kann der Calciumspiegel noch zu niedrig sein. Ursache dafür ist eine meist vorübergehende Unterfunktion der verbliebenen Drüsen (Gründe: operationsbedingte mangelnde Durchblutung oder Supprimierung der verbliebenen gesunden Drüsen aufgrund lange bestehender Überfunktion der erkrankten Drüse). Im Laufe einiger Monate erholen sich die Nebenschilddrüsen in der Regel wieder, diese Entwicklung kann jedoch auch bis zu einem Jahr anhalten. Nach ausgedehnteren Eingriffen (subtotale bzw. totale Resektion) kann es einige Zeit dauern, bis das Nebenschilddrüsengewebe ausreichend funktionsfähig bzw. angewachsen ist und genügend Parathormon bildet, um einen normalen Calciumspiegel aufrecht zu erhalten. Bis zu einer Normalisierung des Calciumspiegels im Blut ist die Gabe von Calcium sinnvoll, gegebenenfalls ist eine zusätzliche Einnahme von Vitamin D notwendig. Einige Zeit nach erfolgter Operation sollte eine Parathormonkontrolle selbstverständlich sein [21]. Gelegentliche Bestimmungen des Calciumspiegels können diese Kontrolle ergänzen.

Nach erfolgreicher Nebenschilddrüsenoperation bei sporadischem pHPT wird bei einem Teil der Patienten die Beobachtung gemacht, daß es zu einer leichten Parathormonerhöhung kommt bei jedoch im Normbereich liegenden Calciumwerten. Häufig handelt es sich dabei um vorübergehende Erhöhungen, die nach einiger Zeit wieder in den Normalbereich abfallen. Diese Tendenz wird bei bis zu 15-30% aller Patienten beobachtet [5]. Bei einem kleineren Teil bleibt die Parathormonerhöhung bestehen. Langzeitstudien haben gezeigt, daß die Calciumwerte dabei im Normbereich blieben. Die Ursachen für diese Veränderungen konnten bisher nicht eindeutig geklärt werden.

Theoretische Überlegungen kommen zu folgenden möglichen Erklärungen: Vitamin D-Mangel, Calciummangel, „Calciumhunger” der Knochen, veränderter Nebenschilddrüsenstoffwechsel, Reaktion auf zu wenig verbliebenes Nebenschilddrüsengewebe. In sehr seltenen Fällen stellt die Erhöhung des Parathormones jedoch das Anfangsstadium eines erneuten wiederkehrenden primären Hyperparathyreoidismus dar [5, 6, 13, 18].